Setelah mencegah penjualan gas saraf ke teroris Chechnya di Minsk, agen IMF Ethan Hunt (Tom Cruise) bertekad untuk membuktikan keberadaan Syndicate, sebuah perkumpulan kriminal yang tidak dipercaya keberadaannya oleh CIA. Ethan ditangkap oleh Syndicate di sebuah toko rekaman di London dan pemimpin mereka, seorang pria berambut pirang dan berkacamata, membunuh agen IMF (Hermione Corfield) yang ditempatkan di sana. Ethan lolos dari ruang penyiksaan yang dilakukan oleh anggota Syndicate Janik “Bone Doctor” Vinter (Jens Hultén) dengan bantuan agen operasional MI6 yang menyangkal sekaligus anggota Syndicate Ilsa Faust (Rebecca Ferguson).
Di Washington, D.C., kepala CIA Alan Hunley (Alec Baldwin) dan kepala operasional lapangan IMF William Brandt (Jeremy Renner) bersaksi di hadapan komite senat. IMF, saat ini, tanpa sekretaris yang bertanggung jawab, melakukan kontroversial karena metode destruktif dan berbagai kesalahannya. Alan berhasil membuat IMF bubar dan anggota IMF yang tersisa pindah ke CIA. William, mengetahui bahwa Alan mencoba menangkap Ethan, memperingatkannya untuk tetap menyamar. Terpisah dari IMF, Ethan mengikuti satu-satunya petunjuk, yaitu pria berambut pirang dan berkacamata yang kemudian teridentifikasi sebagai mantan agen MI6 Solomon Lane (Sean Harris).
Enam bulan kemudian, Ethan, yang saat ini menjadi buronan CIA, tinggal di Paris (membuat tim CIA mengejar Ethan yang tinggal di sebuah rumah di Havana dan menggeledahnya), mendaftarkan mantan rekannya, Benji Dunn (Simon Pegg), untuk menghadiri sebuah opera di Wina, memperkirakan bahwa ada upaya pembunuhan yang akan dilakukan terhadap Kanselir Austria pada pertunjukan tersebut dan Solomon Lane juga berada di sana. Ethan dan Benji menghentikan tiga penembak jitu, termasuk Ilsa, sehingga Kanselir dan istrinya lolos dari serangan dan dikawal ke mobil hitam, namun mobil mereka meledak, menyebabkan Kanselir dan istrinya tewas seketika, sementara Solomon Lane masih belum ditemukan. Ilsa menjatuhkan petunjuk rencana Solomon untuk Ethan sebelum pergi. Benji tetap pergi bersama Ethan daripada melaporkan kembali ke CIA, meski ia mengetahui bahwa tindakannya berarti pengkhianatan terhadap CIA.
Ethan, yang disalahkan atas kematian Kanselir, dikejar oleh Divisi Aktivitas Khusus CIA. William menghubungi sahabat Ethan, Luther Stickell (Ving Rhames), untuk menemukan Ethan sebelum CIA menemukannya. Luther melacak Ethan, Benji dan Ilsa ke Casablanca, di mana mereka mendapatkan berkas rahasia dari bangunan yang aman. Ilsa melarikan diri dengan berkas tersebut, menghindari Ethan dan Syndicate, meskipun Ethan membunuh anggota Syndicate yang mengejar Ilsa. Benji mengungkapkan bahwa ia menyalin berkas tersebut ke drive USB kedua, lalu Luther dan William menyusul mereka.
Ilsa kembali ke London dan mencoba menggunakan berkas tersebut untuk menghentikan misinya menyusup ke Syndicate, namun atasannya, kepala MI6 Atlee (Simon McBurney), memaksanya untuk melanjutkan operasi Syndicate dan diam-diam, Atlee menghapus berkas Ilsa. Sementara itu, Ethan mengetahui bahwa datanya adalah sebuah kotak merah pemerintahan Britania Raya yang terenkripsi dan menggunakan biometrik perdana menteri untuk membukanya. Anggota Syndicate menculik Benji dan menggunakannya dan Ilsa untuk memeras Ethan untuk mendekripsi data dan mengirimkannya kepada mereka. Ethan menyetujui kesepakatan tersebut meskipun William tidak menyetujuinya.
Sebagai bagian dari rencana Ethan, William mengungkapkan lokasi mereka kepada Alan. Pada lelang amal di London, Alan, William dan Atlee membawa perdana menteri ke ruangan tertutup untuk melindunginya dari Ethan. William meminta perdana menteri mengkonfirmasi keberadaan Syndicate, sebuah proyek yang diajukan oleh Atlee untuk menjalankan misi tanpa pengawasan dan menjadikan perdana menteri sebagai “hakim, juri dan algojo tanpa pertanggung jawaban”, sebelum Atlee mengungkapkan dirinya sebagai Ethan yang menyamar. Ketika Atlee yang sebenarnya tiba, Ethan memaksa Atlee untuk mengakui bahwa ia memulai Syndicate tanpa izin dan bahwa Atlee telah menutupi keberadaan Syndicate setelah Solomon membajak proyek tersebut dan menjadi pembangkang, menjadikan Syndicate sebagai senjata untuk melawan MI6.
Dengan biometrik perdana menteri, Luther menemukan berkas tersebut yang berisi total transfer sebesar 2.4 miliar poundsterling Britania Raya dari berbagai rekening bank, yang memungkinkan Syndicate untuk melanjutkan operasi mereka tanpa diketahui dan Ethan segera menghancurkan berkas tersebut. Pada pertemuan tersebut, di luar Menara London, Ethan memberitahu Solomon bahwa ia mengingat berkas tersebut dan menawarkan dirinya untuk ditukar dengan Benji dan Ilsa. Benji lolos setelah bom di badannya dilucuti, sementara Ethan dan Ilsa dikejar oleh anggota Syndicate di jalanan London. Ilsa membunuh Janik Vinter dalam pertarungan pisau, sementara Ethan berhadapan dengan Solomon dan memancingnya ke sel kaca anti peluru yang tertutup rapat di mana Solomon terkena gas hingga tak sadarkan diri dan dibawa ke tahanan.
Alan, setelah melihat keberhasilan operasi IMF secara langsung, kembali dengan William ke komite senat dan meyakinkan mereka untuk mengembalikan IMF dengan melindungi Ethan beserta timnya. Setelah pertemuan tersebut, William mengucapkan selamat kepada Alan, yang sekarang menjabat sebagai sekretaris IMF yang baru.
