Ketika bertugas di Budapest untuk menghalangi seorang kurir yang bekerja pada orang yang memerlukan kode bersandi “Cobalt”, agen IMF, Trevor Hanaway (Josh Holloway), dibunuh oleh pembunuh bayaran Sabine Moreau (Léa Seydoux). Agen Jane Carter (Paula Patton) dan agen Benji Dunn (Simon Pegg) membebaskan Ethan Hunt (Tom Cruise) dan Bodgan (Miraj Grbic) dari penjara Rusia. Ethan direkrut untuk memimpin Jane dan Benji untuk menyusup ke Kremlin dan menemukan berkas-berkas yang mengidentifikasi Cobalt. Selama misi, seseorang di siaran frekuensi IMF, memberitahu petugas di Rusia mengenai tim Ethan. Meskipun Jane dan Benji melarikan diri, Kremlin dibom dan agen intelijen Rusia, Anatoly Sidorov (Vladimir Mashkov), menangkap Ethan dan mencurigainya sebagai dalang dari serangan itu.
IMF membebaskan Ethan dari Moskow. Rusia menyatakan bahwa serangan itu merupakan tindakan perang yang tidak dideklarasikan dan presiden Amerika Serikat mengaktifkan “Ghost Protocol”, sebuah operasi hitam yang membantah seluruh IMF. Ethan dan anggota timnya disalahkan atas serangan itu, tetapi mereka diizinkan keluar dari tahanan pemerintah sehingga mereka dapat melacak Cobalt. Sebelum Ethan melarikan diri, menteri IMF dibunuh oleh pasukan keamanan Rusia yang dipimpin oleh Anatoly Sidorov, menyisakan Ethan dan kepala analis William Brandt (Jeremy Renner) untuk menemukan jalan keluar. Mereka mengidentifikasi Cobalt sebagai Kurt Hendricks (Michael Nyqvist), berkebangsaan Swedia dan lahir di Rusia, yang percaya bahwa yang lemah harus mati dan yang lebih kuat untuk bertahan hidup, sehingga ia berencana memulai perang nuklir untuk tahap selanjutnya dari evolusi manusia. Kurt Hendriks mengebom Kremlin untuk mendapatkan perangkat peluncuran nuklir Rusia, tetapi ia membutuhkan kode aktivasi dari seorang kurir untuk meluncurkan rudal nuklir di Amerika Serikat.
Kesepakatan antara Sabine dan tangan kanan Kurt Hendricks, Marius Wistrom (Samuli Edelmann), berlangsung di Burj Khalifa, Dubai. Di sana, anggota tim Ethan secara terpisah meyakinkan Sabine dan Marius bahwa mereka telah membuat kesepakatan satu sama lain. Namun, Sabine mengetahui William sebagai agen dan perkelahian pun terjadi. Ethan mengejar Marius hanya untuk menyadari bahwa Marius sebenarnya adalah Kurt Hendricks yang menyamar, melarikan diri dengan kode. Sementara Jane menahan Sabine, tetapi Sabine mencoba membunuh Benji yang belum berpengalaman dan Jane menendang Sabine keluar dari jendela Burj Khalifa. William menuduh Jane mengorbankan misi hanya untuk membalas dendam kepada Sabine atas kematian Trevor, tetapi Ethan menuduh William menyimpan rahasia dari mereka. Ketika Ethan mencari informasi lebih lanjut dari Bogdan, William mengakui bahwa ia ditugaskan sebagai penjaga untuk Ethan dan istrinya, Julia (Michelle Monaghan), di Kroasia. Ketika William dan anggotanya sedang berpatroli, Julia dibunuh oleh penyerang Serbia, menyebabkan Ethan mengejar dan membunuh mereka sebelum Ethan tertangkap oleh polisi Rusia dan dijebloskan ke penjara.
Bogdan dan sepupunya, the Fog (Ilia Volok), memberitahu Hunt jika Kurt Hendricks berada di Mumbai, India. Kurt Hendricks memfasilitasi penjualan satelit militer Soviet yang telah ditutup kepada pengusaha telekomunikasi India, Brij Nath (Anil Kapoor). Satelit ini dapat digunakan untuk mengirimkan perintah untuk menembak rudal. Ketika William dan Benji menyusup ke ruang server untuk menonaktifkan satelit, Jane merayu dan memaksa Brij Nath untuk memberitahu kode satelit. Namun Kurt Hendricks mengantisipasi rencana Ethan dan mematikan daya listrik dan server Brij Nath sebelum mengirim sinyal dari menara penyiaran televisi ke kapal selam nuklir Rusia di Samudra Pasifik untuk diluncurkan ke San Francisco. Ethan mengejar Kurt Hendricks dan memperebutkan perangkat kontrol sebelum peluncuran, sementara anggota tim lainnya berupaya untuk membuat stasiun siaran kembali menjadi online. Kurt Hendricks bunuh diri dengan jatuh dari ketinggian untuk memastikan peluncuran. Benji menembak mati Marius Wistrom, membuat William untuk menyalakan kembali daya listrik di stasiun dan Ethan untuk menonaktifkan peluncuran rudal itu. Ethan berhadapan dengan Anatoly Sidorov, yang melihat bahwa Ethan mematikan rudal dan membuktikan bahwa IMF tidak bersalah dalam pengeboman Kremlin.
Seminggu kemudian, seluruh anggota tim berada di Seattle. Ethan memperkenalkan anggota timnya kepada Luther Stickell (Ving Rhames) dan memberikan tugas baru. Benji dan Jane menerima misinya, tetapi William ragu-ragu. Ethan mengungkapkan bahwa kematian Julia hanya sandiwara karena ia sadar ia tidak bisa melindungi Julia dan info kematiannya digunakan sebagai dalih untuk menyusup penjara dan dekat dengan Bogdan. Terbebas dari rasa bersalah, William menerima misinya. Ketika Ethan melihat Julia dari jauh, mereka berbagi senyum sebelum ia memulai misi berikutnya.
