Dua tahun setelah penangkapan Solomon Lane (Sean Harris), para anggota Syndicate yang tersisa adalah kelompok teroris bernama Apostles. Ethan Hunt (Tom Cruise) ditugaskan untuk mencegah tiga inti plutonium Rusia yang dicuri di Berlin sebelum Apostles dapat menjualnya kepada fundamentalis John Lark. Ethan bergabung dengan Benji Dunn (Simon Pegg) dan Luther Stickell (Ving Rhames) untuk misi ini, tetapi misi gagal ketika Luther disandera dan Ethan menyelamatkan Luther sehingga Apostles langsung mengambil plutonium tersebut dan menghilang. Ethan, Benji dan Luther menangkap ahli senjata nuklir Nils Debruuk (Kristoffer Joner) dan mengetahui bahwa ia membangun tiga senjata nuklir portabel untuk Apostles.
Marah atas kegagalan IMF untuk mengamankan plutonium, direktur CIA Erica Sloane (Angela Bassett) memerintahkan agen Divisi Aktivitas Khusus August Walker (Henry Cavill) untuk mengawasi Ethan saat ia mencoba untuk mengambil plutonium. Ethan dan August menyusup ke sebuah pesta di Paris di mana John Lark dipercaya membeli inti plutonium dari pedagang senjata yang dikenal sebagai White Widow (Vanessa Kirby). Mereka melacak seorang pria yang dicurigai sebagai John Lark, tetapi pria itu terbunuh oleh Ilsa Faust (Rebecca Ferguson) yang menghalangi pembunuhan terhadap Ethan. Ethan meniru John Lark dan memperingatkan White Widow bahwa banyak orang yang mencoba membunuhnya. August memberikan bukti kepada Erica bahwa Ethan selalu menjadi John Lark dan orang yang dibunuh oleh Ilsa adalah umpan.
Untuk mengamankan plutonium, White Widow meminta Ethan membebaskan Solomon Lane dari konvoi lapis baja yang bergerak di Paris. Ia menyediakan salah satu inti plutonium sebagai pembayaran untuk misi ini. Ethan dan August menyerang konvoi dan memancing polisi serta anak buah White Widow untuk mengejarnya di kota Paris, sementara Benji dan Luther mengamankan Solomon. Ilsa muncul kembali dan mencoba membunuh Solomon Lane untuk membuktikan kesetiaannya kepada MI6, tetapi pembebasan Solomon berhasil dilakukan dan White Widow memerintahkan untuk mengantarkan Solomon ke London.
Di sebuah rumah persembunyian di London, Sekretaris IMF Alan Hunley (Alec Baldwin) menginterogasi Ethan tentang menjadi John Lark. Ethan menyangkalnya dan melumpuhkan Alan untuk melanjutkan misinya. Ethan, Benji dan Luther menipu August untuk mengakui bahwa ia adalah John Lark yang sebenarnya dan Alan memberitahukan Erica, yang memerintahkan unit CIA untuk menahan semua orang, tetapi unit CIA sudah disusupi Apostles dan August memerintahkan mereka untuk menyerang sebagai gantinya. Setelah August membunuh Alan dan melarikan diri, Ethan mengejar August di London, namun Ethan tidak dapat menangkapnya. August mengancam kehidupan mantan istri Ethan, Julia Meade (Michelle Monaghan), dan berangkat ke kamp medis di Kashmir bersama Solomon.
Ethan dan timnya menyimpulkan bahwa Solomon berencana untuk meledakkan dua senjata nuklir yang tersisa di atas Gletser Siachen, mencemari pasokan air Pakistan, India dan Tiongkok dan menginfeksi sepertiga dari penduduk di sana sehingga dunia berubah menjadi anarki di mana Solomon berharap tatanan dunia baru akan muncul. Ethan mengetahui bahwa August telah mengatur agar Julia ditugaskan ke kamp medis dan membuatnya tertekan. Solomon mengaktifkan senjata dan memberikan detonator kepada August. Ethan mengikutinya dengan helikopter, meninggalkan Benji, Luther dan Ilsa untuk menemukan senjata nuklir tersebut. Luther dan Julia menemukan senjata nuklir pertama dan bekerja untuk memahami mekanismenya, tetapi mereka tidak dapat menghentikannya tanpa detonator yang dibawa oleh August tersebut. Ilsa dan Benji menemukan senjata nuklir kedua dan menundukkan Solomon yang menyerang mereka. Ketika Ethan mengejar August, Ethan menggunakan helikopternya untuk menabrak helikopter August dari langit. Mereka berdua bertarung di tepi tebing sebelum Ethan membunuh August dengan menjatuhkan kait dukungan helikopter ke arah August. Ethan mengamankan detonator dan Luther, Ilsa serta Benji menonaktifkan bom.
Setelah itu, dua inti plutonium yang tersisa diamankan. Erica menyerahkan Solomon ke MI6 melalui White Widow sehingga Ilsa bebas. Ethan telah pulih dari cederanya dengan bantuan Julia. Julia menenangkan Ethan bahwa Ethan telah memberinya kehidupan terbaik meskipun Ethan berkomitmen kepada IMF. Ilsa kemudian datang ke sisi Ethan bersama anggota tim lainnya. Ketika Benji bertanya seberapa dekat mereka, Ethan menjawab “biasa”.
