Di Malaysia, Yelena Belova menghancurkan sebuah laboratorium atas perintah Direktur CIA, Valentina Allegra de Fontaine, untuk menutupi keterlibatannya dalam proyek manusia super “Sentry” milik O.X.E. Ketika Valentina menghadapi pemakzulan karena keterlibatannya dengan O.X.E., ia mengirim Yelena, John Walker, Ghost, dan Taskmaster ke fasilitas rahasia milik O.X.E. dengan dalih menjalankan misi. Namun, setibanya di sana, para agen tersebut dipertemukan dalam konfrontasi mematikan yang menyebabkan Ghost membunuh Taskmaster, sampai seorang pria misterius bernama Bob muncul secara tak terduga. Setelah mengetahui mereka dikirim untuk dimusnahkan bersama seluruh bukti kejahatan Valentina, kelompok tersebut berhasil melarikan diri dari jebakan yang dirancang untuk membunuh mereka.
Valentina kemudian mendapat informasi para agen berhasil selamat, termasuk Bob, yang sebelumnya diduga tewas dalam uji coba Sentry. Saat ia tiba di lokasi, Bob mengalihkan perhatian dengan menjadikan dirinya sasaran tembakan musuh tanpa mengalami cedera, sehingga memungkinkan Yelena, John, dan Ghost melarikan diri. Bob kemudian melayang ke udara sebelum jatuh kembali ke area fasilitas rahasia tersebut. Ia lalu ditangkap dan dibawa ke bekas markas Avengers di New York City yang kini telah berganti nama menjadi “Watchtower”.
Sementara itu, Alexei Shostakov, yang secara tidak sengaja mendengar rincian rencana Valentina saat bekerja sebagai sopir lepas, menyelamatkan Yelena, John, dan Ghost. Terinspirasi oleh tim sepak bola masa kecil Yelena, Alexei menamai kelompok tersebut sebagai “Thunderbolts”.
Thunderbolts diburu oleh agen-agen Valentina sebelum akhirnya ditangkap oleh Bucky Barnes, yang berniat membawa mereka untuk bersaksi dalam sidang pemakzulan. Setelah mengetahui Bob adalah subjek dari salah satu eksperimen rahasia Valentina, Bucky memutuskan untuk bergabung dengan kelompok tersebut menuju New York guna menyusup ke Watchtower. Thunderbolts kemudian menemukan sosok manusia super mahakuasa bernama Sentry—yang tak lain adalah Bob, hasil rekayasa Valentina. Sentry dengan mudah mengalahkan tim tersebut dan memaksa mereka mundur. Namun, ketika Sentry mulai menunjukkan delusi keilahian dan berbalik melawan Valentina, asistennya yang bernama Mel mengaktifkan saklar pelumpuh rahasia. Tindakan ini memicu kemunculan alter ego destruktif milik Sentry, yaitu Void, yang mulai mengubah siapa pun di sekitarnya menjadi bayangan dan menyelimuti Kota New York dalam kegelapan supernatural.
Setelah menyadari satu-satunya cara menghentikan Void adalah dari dalam, Yelena memasuki alam bayangan untuk menjangkau kesadaran Bob. Di sana, ia menghadapi trauma masa lalunya sebagai Black Widow dan menemukan Bob bersembunyi dalam konstruksi mental kamar masa kecilnya. Tak lama kemudian, para anggota Thunderbolts menyusulnya, dan bersama-sama mereka menjelajahi kembali ingatan Bob saat eksperimen awal di Malaysia. Thunderbolts menghadapi Void, namun kembali dikalahkan dengan mudah. Ketika konflik mental hampir sepenuhnya menguasai Bob, Thunderbolts campur tangan dan memberi dukungan moral. Solidaritas mereka memberi Bob kekuatan untuk merebut kembali kendali atas dirinya, mengalahkan Void dan memulihkan cahaya serta tatanan normal di kota.
Setelah ancaman dinetralisir, Thunderbolts bersiap untuk menangkap Valentina. Namun, Valentina memanipulasi persepsi publik dengan mengadakan konferensi pers dan merombak citra mereka sebagai “New Avengers”. Dalam adegan pascakredit, ketika New Avengers dan Bob sedang berdiskusi tentang permasalahan yang sedang berlangsung di luar angkasa, mereka menerima sinyal darurat yang memperlihatkan sebuah pesawat antardimensi dengan lambang angka “4”
